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Los episodios siguen las aventuras de la tripulación del USS Enterprise (NCC-1701-D), una nave clase Galaxia. Como nave insignia de la Federación Unida de Planetas, la Enterprise está diseñada para la exploración y la diplomacia, pero preparada para la batalla si fuera necesario. Su capitán es el conocido y carismático Jean-Luc Picard, mucho más intelectual y filosófico que el típico protagonista de una serie de ciencia ficción.
Al igual que en la serie original, la tripulación del Enterprise-D va conociendo nuevas y poderosas razas tecnológicamente avanzadas.
La trama de muchos episodios se desenvuelve en torno a viajes en el tiempo, asuntos personales de los protagonistas, desastres naturales en la Galaxia o en planetas y otros argumentos que no requieren necesariamente la aparición de extraterrestres.
La tripulación del Enterprise es más favorable a una negociación pacífica como medio para resolver los conflictos que sus predecesores de TOS.
La Directiva Primaria está presente más a menudo y se intenta seguir a pies juntillas; esta directiva establece que la Federación no debe interferir en el desarrollo de culturas cuyo nivel tecnológico no les permita el viaje interestelar. La necesidad de acatar la Directiva Primaria lleva en muchos casos a disputas entre los protagonistas, ante la necesidad de ayuda que puedan precisar razas que no superen la velocidad de la luz (Velocidad \"Warp\").
Otra gran diferencia entre \"TOS\" y \"TNG\" es la continuidad en las tramas a lo largo de los episodios; esto es: los hechos de un episodio determinan situaciones en episodios posteriores.
Uno de los personajes recurrentes es Q, que abre y cierra la serie, siendo en «Encuentro en Farpoint» el mayor antagonista de la raza humana y colaborando con Picard en «Todas las cosas buenas» en un último esfuerzo de superación humana para salvar la raza.
Su picardía, su curiosidad y su particular sentido del humor, el valor y el honor hacen de él el antagonista perfecto de Picard y su tripulación, representando todo aquello que la raza humana no es.
Razas vistas en la serie original, vuelven a aparecer en TNG, como por ejemplo:
* Klingon: La Federación mantiene ahora una alianza con los klingons, antiguos enemigos, pese a que persisten diferencias culturales y algunas rencillas.
* Romulanos: Una especie de guerra fría con los romulanos continúa durante toda la serie.
Tres nuevas razas enemigas aparecen por primera vez:
* Los ferengi, los Borg y los cardasianos; pese a que los ferengi y los borg fueron vistos en la precuela Star Trek: Enterprise.
Los borg representan la mayor amenaza en la serie. En el episodio doble Lo mejor de los dos mundos una sola nave borg destruye 39 cruceros de la flota, en la llamada Batalla de Wolf 359, y dicha nave continúa rumbo a la Tierra, donde es interceptada a tiempo por el Enterprise.